一、序言

    前段時間公司安排，把《確認與驗證》附錄給做個培訓。

    這個培訓說起來簡單，但是在3個多小時里面把這些事情說清楚卻是很難，當然了，讀讀條款也用不了2個小時 。后來想，是不是畫畫關系圖，來對某些關系復雜的驗證進行說明是不是要容易一些？有了這個想法，那就畫吧。

    1.1 同步驗證的一些說明

    先來弄清楚幾個概念。我剛開始工作，接觸工藝驗證的時候，就經常在驗證方案看到“同步驗證”，領導說這個就是和正常生產同步進行的驗證?？墒窃谶@次附錄出來以后，“同步驗證”進行了單列，于是就仔細讀了讀，發現定義的同步驗證和最初的同步驗證的概念已經不一樣了。先來看看，法規是怎么說的：“極個別情況（因藥物短缺可能增加患者健康風險；因產品的市場需求量極小而無法連續進行驗證批次的生產）”，這里的關鍵詞應該是“極個別情況”，這個極個別情況也就是括弧里面的那兩個條件了，而不再是和正常生產同步這個概念了。

    1.2 驗證的分類原則及分類

    1.2.1 分類原則

    其實從98版GMP實施的時候經常聽說的驗證有：前驗證、同步驗證、再驗證、變更后驗證，在10版GMP實施的時候，聽說了回顧性驗證，還親自動手編了一個，在確認與驗證附錄出來以后又有了：首次驗證、持續工藝確認、和改了性質的同步驗證，沒有回顧性驗證，但有回顧審核。這樣一來，現在存在的和工藝有關的驗證就有：前驗證、首次驗證、變更后驗證、再驗證、持續性工藝確認、同步驗證。

    1.2.2 驗證的分類

    根據各個驗證出現的時期，將他們進行了一個簡單的分類

    工藝開發階段：前驗證

    商業化生產初始階段：首次驗證

    商業化生產階段：變更后驗證、再驗證、持續工藝確認

    同步驗證作為一個特殊的情況，根據需要將會出來在商業化生產的不同時期。

    二、各階段的驗證

    2.1 工藝開發階段的驗證

    進行簡單分類以后根據驗證出現的時期和驗證的是否有特殊（極個別情況出現），將首次驗證分為：一般首次驗證（正常情況）和同步首次驗證（極個別情況）；將再驗證分為：一般再驗證和同步再驗證。根據以上分類和驗證的一下先后邏輯，制作了一下各圖。

    第一階段：工藝開發階段

    工藝開發階段（技術轉移、新產品引進……），來自研發的中試工藝或其他途徑引進的新工藝，在進入商業批次前，會因為商業化生產設備的不同，可能會引起關鍵工藝參數的改變。這個時候通過前驗證對關鍵工藝參數進行一定的摸索，在對關鍵工藝參數進行適當的修正通常是有必要的。通過前驗證的報告（或結果）對工藝參數進行修訂以后的工藝規程，可以作為下一階段的工藝草案或批準成為正式的工藝規程。

    2.2 商業化生產初始階段的驗證

    第二階段：商業化生產初始階段

    根據驗證出現的時期和驗證的是否有特殊（極個別情況出現），將首次驗證分為：一般首次驗證（正常情況）和同步首次驗證（極個別情況）。

    2.3 商業化生產階段的驗證

    第三階段：商業化生產階段

    首次驗證結束以后，就進入了正式的（商業）生產階段，這是生產工藝已經被正式的批準實施，需要基礎的工藝數據已經被采集。

    2.3.1 持續工藝確認

    接下來就進入了持續工藝確認的階段，大家都知道日常生產最重要的一點就是要是每一批的生產都處在驗證狀態，持續工藝確認的目的也許就是讓大家隨時的確認生產是不是處于驗證狀態吧。在這個階段需要注意的就是數據的變化趨勢，當出現漸變性趨勢的時候，就需要對引起變化趨勢的原因進行調查，調查的結果可能會導致再驗證或變更。如果沒有漸變的趨勢，那在年終或其他周期性回顧分析的時候，可以使用持續工藝確認的數據和結果。

    如果年生產的批次不少于20批，可以使用回顧分析的結果對工藝進行回顧審核，如果生產數據沒有不良趨勢的產生，將可以使用回顧審核的結果來替代再驗證。但是批次少于20時，因為回顧分析數據量的要求，將不能使用回顧審核來替代再驗證，那么這個時候，需要根據公司規定的再驗證周期進行再驗證。當然了，在使用回顧審核的替代再驗證的時候，可能會因為各公司質量管理人員的心里承受能力，而會在一段時間后進行再驗證，至于這個一段時間是多久，根據心理承受能力來決定。

    2.3.2 周期性再驗證

    在進入周期性的再驗證的時候，需要根據能進行的生產批次來決定再驗證的類別。當年生產批次很多，連續生產三批沒有壓力的話，就進行一般性質的再驗證，這個時候需要保證連續三批成功的再驗證。當然了能不能少于三批，就需要根據回顧分析的結果和對產品工藝的認知深度來進行評估了，還有就是要考慮少于三批以后，被外來審計的挑戰。當產品的每年批次很少，連續生產3批以后銷售存在困難的時候，可以根據實際的情況，制定同步再驗證方案，這個時候需要質量部門對該方案的合理性進行審核，并需要加大對同步再驗證產品的關注程度。

    不管是進行再驗證、還是使用回顧審核來替代再驗證得出結果以后，就會進入下一個持續工藝確認，如此反復，以保證產品的生產始終處于再驗證狀態。這個時候的工藝規程也不是一成不變的，工藝規程中的工藝參數可以根據對產品和工藝知識的理解進行更新。所以個人感覺最好的就是這個規定，工藝持續改進有了一個法規基礎。

    2.3.4 變更后再驗證

    在正式生產以后，可能會因為確認或驗證的結果、設備變更、物料供應商變更等問題引起生產工藝的變更，這個時候就需要評估工藝的變更會不會對產品的質量造成影響，如果有影響就需要進行工藝變更后的驗證。這個驗證可以根據實際情況制定有針對性的驗證方案，比如一個包衣片，包衣機進行了變更，這個時候在包衣之前工序的產品質量是沒有變化的，甚至之后的包裝的密封性應不會被影響到，收到影響的就是包衣片的質量或者說成品的質量，所以在制定方案的時候，可以針對包衣工序專門的制定，同時加大對成品質量穩定性的關注力度，這個進行的可以是同步的工藝驗證。當這些變更不會對產品質量造成影響的時候，只要進行一般的工藝確認就可以了，進行確認的目的是為了防止可能會出預計外的某種不良的事件發生。

    三、總結

    將以上三個階段的驗證進行組合，并添加變更后驗證的內容以后，整個流程樹如下圖所示。